Placebo, nocebo ed effetto placebo

Guarino Angelo

ANGELO GUARINO - MEDICINA GENERALE LEGNAGO (VR) - TELEFONO: 0442 - 27007 FAX: 0442 605521


O
rigini e definizioni: È noto come l'effetto complessivo di una terapia derivi dalla somma degli effetti farmacologici del farmaco e delle risposte placebo aspecifiche associate con l'intervento terapeutico. Il termine placebo, che pare tragga origine dai salmi funebri Inglesi del XVII° secolo che recitavano "Placebo Domino in regione vivorum", configura un finto medicamento che però costituisce un elemento indispensabile di uno studio clinico controllato.
Risale al 1811 la traduzione letterale "piacerò" dell'Hoopers Medical Dictionary che all’epoca definì il placebo come "Medicamento dato più per compiacere il paziente che per fornirgli beneficio". Agli inizi degli anni ‘90 il dizionario medico di Arnold Shapiro descrisse il placebo come "Qualsiasi trattamento o parte di esso che viene deliberatamente impiegato per determinare un effetto favorevole sul paziente pur essendo obiettivamente privo di una attività specifica nei confronti della malattia o sindrome presumibilmente in causa". Più recentemente, nel 1995, il dizionario medico illustrato Dorland’s definì il placebo come una “sostanza o preparazione somministrata per gratificare o soddisfare la necessità psicologica di una terapia da parte del paziente o, anche, una procedura senza alcun potere terapeutico intrinseco, effettuata a scopo preordinato”. Si distingue un placebo intenzionale, quando una sostanza venga intenzionalmente data come placebo (e lo è effettivamente), da un placebo involontario, quando venga somministrato un prodotto creduto attivo, ma in realtà senza provata efficacia.
È ragionevole ipotizzare che il placebo rappresenti il "medicinale" maggiormente studiato e conosciuto per l'enorme mole di lavori che, nel corso dei decenni, l’hanno confrontato (non sempre con esito perdente) con le più svariate molecole. Chissà quante ricerche non hanno mai trovato pubblicazione poichè caratterizzate da risultati non "statisticamente significativi" dell'uso del principio attivo versus placebo?
Quest'ultimo, sostanza farmacologicamente inerte ma psicologicamente attiva utilizzata durante la sperimentazione dei farmaci o per studi scientifici, resta lontano dagli ambulatori medici; tuttavia l'"effetto placebo", e cioè il potere che il placebo ha sul paziente, è sempre a fianco del medico costituendo spesso un prezioso alleato nella pratica clinica.

E
ffetto placebo: Il placebo vero e proprio va infatti distinto dall'effetto placebo, cioè da quella carica di fiducia che il medico deve saper trasmettere al paziente nei confronti del farmaco per riuscire ad addizionare alla sostanza un'ulteriore potenzialità terapeutica
Quest'ultima deriva da quello che il farmaco significa per il paziente e varia, dunque, da caso a caso. E' di fondamentale importanza che il paziente abbia la convinzione che il farmaco sia personalizzato e che, tramite esso, il medico si occupi di lui e si prenda cura del suo stato di salute. L’effetto placebo è, dunque, l’effetto psicologico e psicofisiologico prodotto dal placebo; si riscontra per qualunque composto, attivo od inerte che sia, ed è una conseguenza del rapporto medico-paziente, dell'importanza che il paziente attribuisce all'intervento terapeutico e dell'attegiamento mentale indotto dalla situazione terapeutica e dal medico. L'entità dell'effetto placebo varia notevolmente da individuo ad individuo ed in uno stesso paziente nei diversi momenti e il risultato può essere favorevole o sfavorevole rispetto agli obiettivi terapeutici prefissati. Sfruttata vantaggiosamente, quest'arma può integrare notevolmente gli effetti farmacologici e decretare il successo od il fallimento di una terapia. Non si tratta solo di forza della suggestione ma anche di fiducia, di speranza, di voglia di guarire ed ascoltare il medico: una miscela di ingredienti che non debbono essere mai scordati in una prescrizione. Si è di fronte ad una vera e propria "medicina" che mette in moto meccanismi ancora poco noti ma che hanno un importante ruolo a livello biologico. Dato che una parte consistente dell'effetto di un farmaco deriva dalla convinzione del paziente, ma anche del medico, di trovarsi di fronte alla risoluzione del male, anche la visita o il colloquio con il medico assumono valore placebo in quanto l’incontro e la presenza rassicurante rappresentano, per il malato, una terapia. Molti risultati nella pratica clinica derivano dalla fiducia che il paziente ripone nella terapia e nel curante: quest'ultimo sa bene di non poter mai prescindere dall'effetto placebo. La forza del placebo risiede non solo nella sostanza in sé, ma soprattuto nella personalità del malato e nelle capacità del medico: di conseguenza è da ritenere possibile l'esistenza di medici in grado di indurre costantemente un effetto, indipendentemente dalla pertinenza della cura. Quanto detto è particolarmente vero quando il curante riesca a cancellare la paura e l'ansia nel paziente; infatti la tensione innesca una serie di meccanismi a livello neuro-ormonale che hanno ripercussioni negative dal punto di vista biologico. Ansia, depressione, panico, tensione e stress debbono essere considerate delle vere e proprie patologie e per chi ne è affetto il primo placebo risulta essere proprio il medico.
È diffusa convinzione che in ambito psichiatrico l'effetto placebo, dal quale è impossibile prescindere, giochi un ruolo di primissimo piano. In particolar modo nei pazienti colpiti da ansia, agorafobia e depressione, si è evidenziato come il placebo dia una risposta positiva in quasi il 40%, in alcuni casi superiore a terapie consolidate a base di psicofarmaci. Altri autori, per converso, fanno notare come il miglioramento ottenuto con il placebo abbia, in genere, una minore persistenza nel tempo rispetto a trattamenti standard con triciclici e/o benzodiazepine. Si stima, inoltre, che oltre il 60% dei pazienti che entrano in un ambulatorio medico soffrano di disturbi che medicina e chirurgia non sono in grado di risolvere senza una considerazione più attenta del rapporto mente-corpo.
Nel campo dell’analgesia i risultati del placebo sono a dir poco strabilianti e, talora, paragonabili a farmaci quali la morfina, codeina o aspirina; alcuni studi rimarcano come il placebo sia in grado di influire positivamente sul modo con cui l’uomo reagisce al dolore, piuttosto che sull’intensità del dolore stesso.
Il placebo si è dimostrato utile anche in situazioni in cui si sia dovuto sospendere bruscamente (per malattia, effetti indesiderati, gravidanza, etc.) il trattamento con il farmaco attivo: la funzione era quella di ridurre i sintomi legati alla sospensione dei farmaci e, nel contempo, la probabilità di una riacutizzazione dei sintomi.
In definitiva, è evidente come nella pratica medica esistano tre componenti capaci di produrre effetti placebo o anche nocebo (danni psicofisici alla persona provocati da alcuni fattori emozionali o stressanti), a seconda dei casi: a- le convinzioni e le aspettative del paziente; b- quelle del suo medico; c- i rapporti che si stabiliscono tra primo e secondo.

A
nimali e persone sane: Vi sono evidenze che all'effetto placebo siano sensibili anche animali e soggetti sani (Lemoine P.,: “Le mystere du placebo”). In uno studio del 1961 Patrick Pichot somministrò, senza alcun commento, pillole di lattosio a studenti di medicina che, per loro stessa ammissione, non presentavano alcun sintomo. L'indomani una percentuale dal 15 al 25% dei partecipanti dichiarò di aver ricevuto un beneficio rispettivamente in campo fisico, intellettuale e dell'umore. La forza del placebo sta dunque anche nel far stare meglio chi già sta bene e questo esempio ci dimostra quanto sia potente la forza della psiche.


E
sempi: I casi nella pratica quotidiana ambulatoriale abbondano ed ogni medico ha potuto sicuramente verificare come in certi pazienti lo stesso principio attivo, seppur somministrato in formulazioni e dosi bioequivalenti, sia talvolta capace di produrre effetti terapeutici od eventi indesiderati estremamente variabili dipendendemente dal nome e colore della confezione. Svariati studi, non solamente di marketing, confermano che le compresse di tranquillanti mostrano maggior efficacia se sono bianche oppure verde chiaro oppure blu, mentre il rosso ed il giallo conferiscono ai farmaci antidepressivi un maggior potere curativo. Il marrone od il verde scuro paiono fornire maggior potere ai lassativi (Figura 1) . Oltre al colore assumono un ruolo chiave anche altre qualità. Più basso è il livello culturale di un paziente maggiore sarà l’efficacia conferita alla medicina da un sapore cattivo o disgustoso: si pensa possa trattarsi di un retaggio di terapie infantili a base di oli di pesce o di altri intrugli sgradevoli. Alcuni lavori hanno mostrato come l’efficacia di un farmaco possa esser legata al costo dello stesso e, specie in antibioticoterapia , al tipo di somministrazione effettuata. In quest’ultimo caso, ben conosciuto dal medico di famiglia, si tratta prevalentemente di anziani ed entrano in gioco ricordi di tempi lontani in cui molte cure, all’epoca pionieristiche e quindi miracolose, erano effettuabili quasi esclusivamente per via parenterale.


D
ubbi. Se da un lato non esiste alcun dubbio sull’utilità dell’effetto placebo, che può e deve essere sfruttato vantaggiosamente dal curante nella pratica medica quotidiana per integrare gli effetti farmacologici e decretare la riuscita di una terapia, dall’altro lato vi sono incertezze, in parte condivisibili, concernenti l’eticità dell’utilizzo del placebo nei trials scientifici. Ciò soprattutto quando un numero randomizzato di soggetti, seppur adeguatamente informato, riceva il placebo anzichè farmaci di pressochè indubbia efficacia nei confronti di una determinata condizione patologica; sono noti i casi in cui, per questi motivi, si è resa indispensabile l’interruzione prematura di un trial. Da quasi un decennio la questione è vivacemente dibattuta in campo scientifico e le argomentazioni addotte, in un senso e nell’altro, appaiono sempre plausibili: ne costituisce esempio la folta corrispondenza intessuta sulle pagine del New England Journal of Medicine (Volume 332, Gennaio 95, n° 1:“Correspondence: the Use of Placebo Controls”).
A chi reputa non etici gli studi basati sul confronto con il placebo, in quanto privano inevitabilmente alcuni pazienti di una efficace terapia, e per tale motivo propone che i farmaci più nuovi siano direttamente confrontati con quelli di provata efficacia, ribatte chi afferma che tale tipo di approccio non dissiperebbe alcun dubbio morale poichè anche in questo caso si sottrarrebbe, come già accaduto, un gruppo di pazienti ad una terapia affermata per trattarlo con farmaci dotati di efficacia e sicurezza ancora sconosciuta.
Il problema si presenta estremamente complesso e, sicuramente, subirà un’evoluzione col tempo. È certo, tuttavia, che ogni caso sarà sempre da vagliare singolarmente poichè appare chiara la difficoltà di dotarsi a priori di regole generali in un campo così delicato. Se sono legittime le numerose riserve sui limiti etici in studi che utilizzino farmaci di vitale importanza (ad esempio vaccini, farmaci ad azione cardiovascolare o endocrino-metabolica) versus placebo, altrettanto leciti sono i dubbi che suscitano studi in cui la percentuale di risposta al farmaco è solo di poco superiore al placebo, come nel caso degli antidepressivi (50% vs. 40%).
Non a caso Sramek cita ad esempio il caso della Fluoxetina prima della sua approvazione da parte dell’FDA: solo 5 studi su 14, finalizzati a provarne l’efficacia, ne avevano dimostrato la superiorità statistica rispetto al placebo. In ambito psichiatrico, come in altri campi della medicina nei quali sono riscontrabili minime differenze di efficacia tra il placebo ed i farmaci disponibili allo stato attuale, può risultare estremamente improbabile, oltre che rischioso, evidenziare significative variazioni d’efficacia tramite il confronto diretto tra due composti. Perciò, finchè non saranno disponibili nuovi e più efficaci trattamenti, il placebo dovrebbe senz’altro restare il cardine indispensabile degli studi clinici controllati condotti in questi particolari settori.


G
iudizio. Forse non c’è nulla di più erroneo che ritenere che l'effetto placebo non implichi nulla di organico: esso, al contrario, è capace di modificare parametri fisici come l'acidità gastrica (in effetti l'efficacia del placebo in patologie quali reflusso gastroesofageo, dispepsia e perfino ulcera peptica è solo leggermente inferiore agli antiacidi ed anti H2 potendo arrivare a dare remissioni sino al 35-40%), la peristalsi intestinale, il diametro pupillare, la frequenza e la gittata cardiaca, la pressione arteriosa e, persino, parametri sanguingni come la colesterolemia. In uno studio, quest'ultima risultava inferiore del 30% in pazienti che fossero stati ricevuti con cortesia in ambiente accogliente e dopo aver loro concesso 15' di rilassamento su un lettino, rispetto ad altri soggetti esaminati in condizioni stressanti. Considerando tutte le varietà di condizioni cliniche in cui è stato sperimentato il placebo, si notano valori di risposta positiva assai costanti, che si pongono in media attorno al 35%-40%:

M
iglioramento soggettivo, espresso in percentuale, dopo somministrazione di placebo:


IPERTENSIONE 51-60 % DEPRESSIONE 30-40 %
MAL D’ARIA 58-61 % ALLERGIE A GRAMINACEE 22 %
ULCERA PEPTICA O DUODENALE 55-88 % IPOMOBILITÀ INTESTINALE 27 %
ARTROSI 50-80 % ANSIA E TREMORI 30 %
PARKINSON 6-18 % DOLORI 4-86 %


V
antaggi e limiti del placebo:


1. VIE DI SOMMINISTRAZIONE: in ordine d'efficacia, decrescente il placebo può essere somministrato e.v., i.m., compresse e supposte. Le gocce sono particolarmente interessanti in quanto obbligano il malato a contarle minuziosamente, aumentando la sua partecipazione attiva al trattamento;

2. LATENZA ED ANDAMENTO TEMPORALE DELL’EFFETTO: in genere il placebo agisce più rapidamente del principio attivo, in particolare nel dolore, nella depressione e nelle forme ansioso-depressive. Ulteriori osservazioni, tendenti a chiarire i pattern di risposta al placebo in vari tipi di patologie, hanno mostrato come in ambito ansioso-depressivo vi fossero molte similitudini con l’andamento temporale dell’effetto degli antidepressivi.

3. PICCO D’AZIONE: è molto precoce. Ad esempio nel caso di una terapia antalgica ha un picco ad un'ora dalla somministrazione, mentre l'aspirina l'ha a due ore.

4. DURATA D'AZIONE: In media l’efficacia del placebo si protrae per 2 settimane circa, specie nel dolore; vi sono, tuttavia, oscillazioni molto ampie da caso a caso.

5. RELAZIONE DOSE-EFFICACIA: In caso di insuccesso è talvolta sufficiente l'aumento del numero di compresse di placebo per incrementarne l'effetto. Anche gli effetti collaterali percepiti dal paziente sono controllabili con la riduzione del dosaggio;

6. DIPENDENZA: Non deve sorprenderci più di tanto che siano stati riportati perfino casi di dipendenza dal placebo con sintomi sovrapponibili all'astinenza da oppiacei;

7. EFFETTI COLLATERALI: Il placebo può provocare effetti collaterali (effetto nocebo) non di rado simili a quelli provocati dai farmaci di confronto. Particolarmente intensi sono gli effetti secondari del placebo utilizzati in doppio cieco con le Benzodiazepine. I sintomi più frequentemente accusati dai pazienti sono, in ordine decrescente, la sonnolenza, la stanchezza, i disturbi gastro-intestinali, la difficoltà di concentrazione, la cefalea, le vampate di calore ed il tremore. La tipologia degli effetti collaterali rispecchia quella attesa dal paziente in relazione al tipo di farmaco che lo stesso suppone d'aver assunto. In uno studio di qualche anno (C.A.R.E.) fa sull'efficacia della terapia ipocolesterolemizzante che arruolò oltre 4.000 soggetti, randomizzati, metà dei quali trattati con 40 mg. di pravastatina, gli altri con placebo, il tutto in doppio cieco: furono costretti ad interrompere l'assunzione delle pillole per eventi avversi il 2,2% dei trattati contro il 3,6% dei controlli.




COSA LI PUÒ FAR FUNZIONARE MEGLIO ?

TIPI DI FARMACI

QUALITÀ / CARATTERISTICA
ANSIOLITICI Formulazione in gocce
ANTIBIOTICI Somministrazione intramuscolo
ANTIDEPRESSIVI Colore rosso o giallo
LASSATIVI Colore marrone o verde scuro
RICOSTITUENTI, ANTIASTENICI,
POLIVITAMINICI Somministrazione intramuscolo, sapore
sgradevole
TRANQUILLANTI Colore bianco, verde chiaro o blu.



Massime

“Ciò che non potè guarire la ragione, l’ha spesso guarito il tempo” (Seneca).

“Se ti mancano i medici, ti giovino queste tre medicine: allegria, riposo e moderazione nel mangiare” (Massima della
scuola di Salerno).

“La valeriana ogni male risana” (Detto popolare).

“Nulla giova di più ai malati che l’esser curati dai medici che essi stessi hanno scelto” (Seneca).

“Non a tutti gli ammalati giovano gli stessi rimedi” (Celso).

“La buona medicina deve aver sempre un sapore amaro” (Detto popolare).

“Quando non si deve morire tutte le medicine fan guarire” (Detto popolare).

“Il medico è come il confessore” (Detto popolare).

“Che giova esperto medico e accurato, se indocile ed ostinato è l’ammalato?” (Detto popolare).

“Risulta efficace la medicina che viene somministrata nei tempi (e modi) necessari” (Palingenio).

“Il medico cura, la natura risana” (Massima popolare).

“Non basta non esser ammalato; bisogna esser forti, ben disposti e tonici poiché chi è soltanto sano è mezzo infermo” (Tacito).

“Importa che tu viva bene, non quanto a lungo” (Seneca).

“Ricordatevi che la persona sola invecchia anzitempo, che i dispiaceri e le angosce sono i migliori alleati di una vecchiaia precoce e piena di dolori, perché la solitudine ed i dispiaceri sono un veleno sottile che entra nelle ossa e toglie il desiderio di vivere”. (Scuola antica di medicina di Asclepio).

“Opponiti subito al male, poiché è troppo tardi somministrare il rimedio quando i mali si sono rafforzati nell’indugio” (Ovidio).

“Nulla è di maggior impedimento alla guarigione che il mutare troppo spesso i rimedi” (Seneca).

“Mai, credimi, guarirà chi si ammala, pur di una semplice febbre se lo metterai nelle mani di molti medici”
(Binder)

“Per la fragilità della natura umana, i rimedi sono più lenti dei mali” (Tacito).

“Non si cura con la sola speranza, né con il timore” (Massima di medicina antica).

“La natura ha sempre il sopravvento, anche se la cacci via con il forcone” (Orazio).

“Non si vince la natura se non obbedendo alla natura” (Bacone).

“La natura non fa salti” (Linneo).

“Una medicina cara fa sempre bene, se non all’ammalato al farmacista” (Detto popolare).

“La natura non fa nulla inutilmente, non vien meno nelle cose necessarie e non abbonda in quelle superflue”
(Aristotele).

“Non c’è niente di buono che non abbia basi nella ragione e la ragione segue le leggi costanti della natura”
(Seneca).

“Non v’è malattia senza ricetta” (Detto popolare).

“L’ipocondria è la più triste malattia” (Detto popolare).

“Chi si medica sano, è sempre infermo” (Detto popolare).

“La paura del morire è peggio della morte” (Detto popolare).

“Guai all’ammalato che si crede sano, e peggio al sano che si crede ammalato” (Detto popolare).

“Cerca di stare in buona salute” (Cicerone).

“La ragione regola e governa tutto” (Cicerone).

“Fin quando respiro spero” (Binder).

“Il male che siamo riusciti a prevedere ferisce meno” (Catone).